Dec 19, 2023
La triplicazione del locus del recettore dell'interferone contribuisce alle caratteristiche della sindrome di Down in un modello murino
Nature Genetics volume 55, pagine 1034–1047 (2023) Cita questo articolo 7715 Accessi 1 Citazioni 307 Dettagli sulle metriche alternative La sindrome di Down (DS), la condizione genetica causata dalla trisomia 21, è
Nature Genetics volume 55, pagine 1034–1047 (2023)Citare questo articolo
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La sindrome di Down (DS), la condizione genetica causata dalla trisomia 21, è caratterizzata da deterioramento cognitivo variabile, disregolazione immunitaria, dismorfogenesi e maggiore prevalenza di diverse condizioni concomitanti. I meccanismi attraverso i quali la trisomia 21 provoca questi effetti rimangono in gran parte sconosciuti. Dimostriamo che la triplicazione del cluster di geni del recettore dell'interferone (IFNR) sul cromosoma 21 è necessaria per più fenotipi in un modello murino di DS. L'analisi del trascrittoma del sangue intero ha dimostrato che la sovraespressione di IFNR si associa a iperattività cronica dell'interferone e infiammazione nelle persone con DS. Per definire il contributo di questo locus ai fenotipi DS, abbiamo utilizzato l'editing genomico per correggere il suo numero di copie in un modello murino di DS, che ha normalizzato le risposte antivirali, prevenuto malformazioni cardiache, migliorato i ritardi di sviluppo, migliorato la cognizione e attenuato le anomalie craniofacciali. La triplicazione del locus Ifnr modula i tratti distintivi della DS nei topi, suggerendo che la trisomia 21 suscita un'interferonopatia potenzialmente suscettibile di intervento terapeutico.
La trisomia del cromosoma umano 21 (trisomia 21) si verifica 1 su circa 700 nati vivi, causando la sindrome di Down (DS)1,2. Le persone con DS sperimentano ritardi di sviluppo variabili, disturbi cognitivi e anomalie craniofacciali, nonché tassi più elevati di difetti cardiaci congeniti (CHD), disturbi autoimmuni e diverse condizioni neurologiche, incluso il morbo di Alzheimer, mentre mostrano anche tassi più bassi di tumori maligni solidi e ipertensione3,4 ,5. Nonostante molti sforzi di ricerca, i meccanismi che guidano questi tratti distintivi della SD sono in gran parte sconosciuti.
La segnalazione dell'interferone (IFN) è iperattiva in DS6. Dopo il legame con il recettore, i ligandi dell'IFN inducono la via di segnalazione Janus chinasi/trasduttore di segnale e attivatore della trascrizione (JAK/STAT) e programmi trascrizionali a valle che mediano la restrizione della replicazione virale, la diminuzione della proliferazione cellulare, l'apoptosi, la riprogrammazione metabolica e l'attivazione immunitaria7. In particolare, quattro dei sei geni del recettore dell'IFN (IFNR) risiedono sul cromosoma umano 21 (HSA21), che sono i seguenti: IFNAR1/IFNAR2, IFNGR2 e IL10RB, che riconoscono rispettivamente gli IFN di tipo I, II e III6,8. Le cellule con trisomia 21 mostrano ipersensibilità alla stimolazione dell'IFN6,9,10,11, che viene salvata in vitro riducendo il numero di copie dell'IFNR10. Inoltre, è stato dimostrato che più trisomie costitutive elevano la segnalazione dell'IFN attraverso l'accumulo di DNA citosolico a doppio filamento e l'attivazione della via ciclica guanosina monofosfato-adenosina monofosfato (GMP-AMP) sintasi-stimolatore del gene dell'IFN (cGAS-STING)12. In particolare, le mutazioni che portano alla segnalazione iperattiva dell'IFN causano interferonopatie, un gruppo di disturbi monogenici che condividono tratti chiave con DS13,14. Pertanto, chiarire il meccanismo che guida l’iperattività dell’IFN nella DS e il suo contributo a vari fenotipi potrebbe identificare terapie mirate per questa popolazione.
Qui abbiamo utilizzato analisi del trascrittoma e delle citochine in un'ampia coorte di individui con DS per definire le associazioni tra sovraespressione dei geni HSA21 e marcatori infiammatori, che hanno rivelato che pochi geni triplicati, inclusi i quattro IFNR, si associano all'iperattività e all'infiammazione dell'IFN. Abbiamo quindi utilizzato l’editing del genoma per correggere il dosaggio del locus Ifnr in un modello murino di DS, che ha rivelato che il locus Ifnr contribuisce a molteplici fenotipi chiave nei topi, con potenziali implicazioni terapeutiche per la gestione di questa condizione.
Utilizzando dati corrispondenti del trascrittoma del sangue intero e dei marcatori immunitari plasmatici di 304 individui con sindrome di Down (163 maschi e 141 femmine) rispetto a 96 controlli euploidi (44 maschi e 52 femmine), abbiamo completato uno studio di correlazione tra la sovraespressione dei geni HSA21 e i marcatori immunitari attraverso la durata della vita (metodi, dati estesi Fig. 1a, b e tabella supplementare 1). Prevedibilmente, l'analisi del trascrittoma ha rilevato una sovraregolazione della maggior parte dei geni codificati su HSA21, con una variazione media di ~ 1,5 (Fig. 1a e Tabella supplementare 2). Tuttavia, c'era un'ampia gamma di espressione dei geni triplicati tra individui con e senza DS (ad esempio, IFNAR1 e DYRK1A; Fig. 1b). Questa analisi ha anche identificato migliaia di geni espressi in modo differenziale (DEG) codificati altrove nel genoma (ad esempio MYD88 e COX5A; Fig. 1a, b). L'analisi dell'arricchimento del set genetico (GSEA) ha esteso le osservazioni precedenti che dimostrano l'attivazione della risposta trascrizionale dell'IFN in DS6. Tra i primi 10 set di geni sostanzialmente arricchiti nella trisomia 21, sette corrispondono alla segnalazione dell'IFN e alle vie infiammatorie (Fig. 1c e Tabella supplementare 2). Per definire quali geni HSA21 fossero associati a vie di segnalazione disregolate nella DS, abbiamo correlato la loro espressione di mRNA con il resto del trascrittoma tramite analisi di Spearman utilizzando solo campioni di trisomia 21 e analizzato le matrici dei valori rho (ρ) classificati mediante GSEA (Extended Data Fig .1c). Mentre la maggior parte dei geni HSA21 avevano correlazioni negative con le firme genetiche dell'infiammazione, alcuni avevano correlazioni positive significative e coerenti, inclusi i quattro IFNR e i geni stimolati dall'IFN (ISG) codificati su HSA21, come MX1 e MX2 (Dati estesi Fig. 1c, d ). Ad esempio, mentre l'espressione di IFNAR1 era correlata positivamente con molteplici vie infiammatorie, l'espressione di DYRK1A no (Fig. 1d, e). Più ISG non codificati su HSA21 (ad esempio MYD88, STAT3 e TRIM25) hanno mostrato forti correlazioni positive con IFNR ma non con la maggior parte dei geni HSA21 (Fig. 1c-f e Dati estesi Fig. 1c). Al contrario, i geni nella firma della fosforilazione ossidativa elevata nella DS (ad esempio, COX5A) erano correlati negativamente con l'espressione IFNR, correlando invece con l'espressione di altri geni HSA21, come ATP5PO e SOD1 (Fig. 1c, f e Extended Data Fig .1c–e). Pertanto, non tutti i geni HSA21 sono sovraespressi in modo concertato nella DS, con individui diversi che sovraesprimono diversi modelli di geni HSA21, che a loro volta si associano alla disregolazione di diversi percorsi. Ad esempio, tra i geni HSA21, IFNAR1 è co-espresso con IFNGR2 ma anticorrelato con ATP5PO, mentre DYRK1A è co-espresso con ZBTB21 ma anticorrelato con CSTB (Extended Data Fig. 1e).